갑상선암의 위험인자와 유전자적 이상
1. 갑상선암의 위험인자
유전적 소인, 방사선 노출, 요오드결핍 또는 과잉, 양성 갑상선질환의 병력 등이 제시되고 있습니다.
1) 유전적 소인
여포세포 기원의 갑상선암은 대부분 산발성으로 발생하지만 갑상선암의 약 5%에서 가족성 비수질성 갑상선암으로 나타납니다. 이 중에는 갑상선 외의 다른 장기에 종양이 주로 나타나는 가족성선종성폴립증(Familial adenomatosis polyposis) 등 다수의 가족성종양증후군이 있고, 비수질성 갑상선암이 주로 나타나는 가족성종양증후군이 있습니다. 갑상선 유두암 환자의 친족(first degree relatives)에서 유두암의 발생 위험은 4~10배 증가한다고 조사된 바 있습니다. 가족성 비수질성 갑상선암은 다중심성(2개 이상 동시발생)을 많이 보이고 재발률이 높고, 상염색체우성 유전으로서 아직까지 유전자가 명확히 규명되지는 않았습니다.
한국에서 가족성 비수질성 갑상선암의 빈도는 12% (출처 : 서울대병원의 통계) 정도로 외국보다 2배 이상 높은 것으로 알려져 있습니다.
2) 방사선 노출
1986년 체르노빌 원자력 발전소 사고로 인해 방사선 피폭을 받은 주민들, 특히 소아에서 갑상선 유두암의 빈도가 높았는데, 진단 당시 림프절 전이, 원격전이 및 주위조직 침윤이 많은 공격적인 특징을 보였습니다. 이들에서 유전자 변이를 조사하였더니 RET/PTC 전위가 49~87% 발견되었고 이러한 비정상적인 잡종유전자의 형성에 방사선 조사가 관여할 것으로 생각하고 있습니다. 또한 청소년기에 두경부에 다른 질환의 치료 목적으로 방사선조사를 한 경우에도 갑상선암의 빈도가 높다는 역학 조사가 있고 대부분 유두암이었습니다.
그러나 진단 목적의 X-선 촬영을 한 경우에는 암 발생에 영향이 없었고 진단 목적이나 갑상선기능항진증 치료 목적의 방사성요오드 투여의 경우에도 갑상선결절이나 갑상선암의 빈도에는 영향이 없다고 보고되었습니다.
3) 요오드 섭취
요오드 섭취가 결핍된 지역에서 장기간 거주한 사람에서 갑상선암의 발생률이 높다는 것이고 하알려졌는데 특히 어린 시절 20년 이상 거주한 경우에 빈도가 높았고, 여포암과 역형성암 등 예후가 좋지 않은 병리조직학적 유형이 높았습니다. 반면 요오드섭취가 충분한 지역에서는 유두암의 빈도가 높다고 하는데 요오드의 결핍이나 과잉 섭취가 암을 유발하는지에 대한 인과관계는 불명확합니다.
4) 양성 갑상선질환
보고자마다 차이가 크지만 대체로 갑상선종이나 갑상선결절 환자에서 갑상선암의 발생 위험은 증가된다고 알려져 있습니다. 특히 갑상선 여포선종의 경우에는 여포암에서 관찰되는 종양유전자의 돌연변이가 발견되기도 하고 추적 관찰하면서 여포암으로 진단되기도 하므로, 여포암의 전단계일 가능성이 제기되고 있습니다. 여포선종과 미세침습형 여포암의 차이는 오로지 여포선종을 둘러싼 피막을 종양세포가 뚫고 나갔는지와 미세한 혈관침범이 있는지를 근거로 진단하게 되는데, 세포학적으로 차이가 거의 없는 경우가 많습니다.
그레이브스병이 있는 환자에서도 촉지되는 갑상선 결절의 빈도가 10~15%로 일반인의 5%보다 3배 높았고, 이들 결절에서 갑상선암으로 진단되는 빈도도 일반인에 비해 역시 3배 이상 높다고 보고되었습니다. 그레이브스병에서 병발된 갑상선암도 대부분 유두암이며 자가항체의 갑상선자극효과로 인해 예후가 안좋을 가능성이 있다고 하나 실제 예후에 미치는 영향은 논란이 있습니다.
하시모토 갑상선염은 갑상선의 악성 림프종과 연관이 있다고 알려져 있습니다. 하시모토 갑상선염에서 유두암의 발생이 증가하는지에 대해서는 상반된 연구가 많아 분명하지 않습니다. 갑상선 유두암의 수술후 조직검사 결과를 조사하여 보면 높은 빈도로 만성림프구성 갑상선염(하시모토 갑상선염)이 동반되어 있는 것을 알 수 있으나 예후에 미치는 영향에 대한 상반된 연구가 많습니다.
5) 다른 질환과의 연관
갑상선암과 유방암의 발생이 서로 위험을 높인다는 국내외의 연구가 있었으나, 일관된 경향을 보이지는 않았고, 주로 40세 이전에 진단된 환자들에서 다른 암이 발견될 위험이 높았다고 하였습니다. 부갑상선기능항진증 환자에서 갑상선 유두암의 빈도가 높다는 연구가 다수 있습니다.
2. 갑상선암의 유전자적 이상
우리 몸에 발생하는 다양한 암에 대하여 암의 발생기전을 알아내고 전이에 관여하는 기전을 밝히고 기존의 치료법보다 더 우수한 치료제를 개발하고자 하는 연구가 진행되어 왔습니다. 우리 몸의 각 장기와 세포들은 건강을 유지하기 위해 맡은 바 역할을 잘 수행할 수 있도록 세포 수준에서 꼭 필요한 유전자들은 표현되고 불필요한 유전자들은 억눌러줌으로써 조화로운 발현이 이루어지도록 조절되고 있습니다. 그런데 한 세포에서 이와 같은 유전자의 조화가 깨지고 불필요한 유전자의 발현이 증가되고, 나아가 비정상적 종양유발 유전자가 생겨나서 통제를 벗어난 성장을 계속하는 것이 암이라고 할 수 있겠습니다. 이러한 종양유발 유전자의 발암기전은 신체의 각 장기마다 서로 다르고 같은 장기에서도 병리조직학적 형태에 따라 서로 다양합니다. 또한 인종, 연령, 유전적 소인, 환경에 따라 달라집니다.
갑상선암에서도 수많은 유전자 변화에 대한 연구가 집적되고 있습니다. 다음은 대표적인 갑상선암의 종류에 따른 돌연변이 유전자들과 빈도입니다. (출처: 임상갑상선학, 고려의학, 원출처 : Nikiforova MN, Expert Rev Mol Diagn 8:83-95, 2008)
갑상선암 돌연변이 유전자 평균 빈도(%)
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유두암 BRAF 45 (한국인 60~70%)
RET/PTC 20 (한국인 <10%)
RAS 10
TRK <5
여포암 RAS 45
PAX8-PPAR 35
PIK3CA <10
PTEN <10
역형성암 TP53 70
Beta-catenin 65
RAS 55
BRAF 20
PIK3CA 20
PTEN >10
수질암 Familial RET >95
Sporadic RET 40
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갑상선 유두암에서 특이적으로 나타나는 돌연변이 유전자 RET/PTC와 BRAF 이상은 서로 배타적이어서 함께 나타나지 않으므로 발암기전이 서로 다른 것으로 생각하고 있습니다. 즉 모양은 똑같이 유두암이지만 발암기전이 다르므로, 행동양식도 다를 것으로 추정할 수 있습니다. 한국인에서 발생한 갑상선유두암은 다른 나라보다 훨씬 높은 BRAF 유전자 돌연변이를 보이고 있습니다. 이 BRAF 유전자의 돌연변이가 있을 때는 진단 당시 병기가 높고, 갑상선 외부로 침윤, 림프절 전이의 빈도가 높아 불량한 예후와 관련있다는 연구가 많습니다. BRAF 돌연변이는 종양의 크기가 작을 때에도 그 빈도가 큰 차이가 없어서 유두상미소암에서 공격적인 임상경과를 예측하는 지표로 간주되고 있습니다. 현재 국내의 다수 대학병원과 전문병원에서도 세침흡인세포검사, 조직검사 등을 이용한 BRAF 돌연변이 검사를 시행하여 수술시기와 범위, 림프절 절제 여부 결정 등에 참고로 사용하고 있습니다. 최근에는 갑상선암의 재발이나 전이를 조기발견하기 위해서 BRAF 돌연변이 검사를 이용하고자 하는 연구도 진행되고 있습니다. (아직까지 진료가이드라인은 아님)
또한 여포선종에서도 여포암종에서 발견되는 RAS, PAX8-PPAR 돌연변이가 그 빈도는 낮지만 관찰되었다는 보고가 다수 나오고 있습니다. 아마도 여포암종의 조기진단이 이루어지는 경우에 아직 여포종양의 피막이나 혈관침범이 확인되지 않는 (여포선종과 감별이 어려운) 여포암종이 아닐까 생각하고 있습니다. 그러므로 여포종양 의심으로 진단된 경우에는 이와 같은 검사도 도움이 될 것으로 생각되나, 여포암종에서도 이와 같은 유전자 돌연변이가 음성인 경우도 많으므로 여포종양 의심으로 진단이 나온 경우에는 수술을 통해 확진과 치료를 동시에 도모하여야 할 것입니다.
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